Kurfürst Joachim II ließ das Gotteshaus ab 1535 zur Hofkirche ausbauen und es wurden in seinem Inneren die Begräbnisstätten der Hohenzollern eingerichtet.
Als der Kurfürst 1539 die Reformation in Brandenburg einläutete, wurde der Dom lutherisch und als Kurfürst Johann Sigismund 1613 schließlich zum Calvinismus übertrat, wurde der Dom eine reformierte Hof- und Pfarrkirche.
Friedrich der Große ließ den inzwischen baufällig gewordenen Dom abreißen und veranlasste einen Neubau am heutigen Standort. Der von Johann Boumann d. Ä. errichtete barocke Dom wurde 1750 geweiht.
Anlässlich der Kirchenunion zwischen Lutheranern und Reformierten in Preußen wurde das Gotteshaus ein weiteres Mal umgebaut und erstrahlte 1822 nunmehr im klassizistischen Stil, der ihm von Karl Friedrich Schinkel verliehen worden war.
Im Jahr 1894 wurde der Grundstein für einen erneuten Kirchenneubau gelegt, der aber erst 11 Jahre später vollendet werden sollte. Die Pläne sahen einen barocken Dom vor und stammten von Julius Carl Raschdorff.
Während des Zweiten Weltkrieges wurde der Dom schwer beschädigt und ab 1975 wieder aufgebaut, allerdings mit großen Veränderungen.
Nach der Wende erhielt der Dom sein heutiges Gesicht. Wieder hergestellt wurde auch die Hohenzollerngruft.
Das 12,5 t schwere Kuppelkreuz wurde ebenfalls restauriert und erstrahlt seit 2008 wieder im alten Glanz Hohenzollerngruft
In der Gruft des Berliner Doms wurden über Jahrhunderte Mitglieder des Hauses Hohenzollern beigesetzt. U.a. fanden hier die letzte Ruhe:
Die Geschichte des Doms reicht bis ins 15. Jahrhundert zurück. Sie nahm ihren Anfang in der St.-Erasmus-Kapelle, die sich einst im kurfürstlichen Schloss befand und 1465 zur Domkirche geweiht wurde.